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‣ Structural and functional characterization of the protein-protein interaction between the HCMV immunoevasin UL16 and the NKG2D ligand MICB; ; Strukturelle und funktionelle Charakterisierung der Protein-Protein Interaktion zwischen dem HCMV Immunevasin UL16 und dem NKG2D Liganden MICB

Müller, Steffen
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
Português
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310.09518%
Antiviral cytotoxicity of lymphocytes such as natural killer (NK) cells, CD8 alpha-beta T cells and gamma-delta T cells is stimulated by the activating immunoreceptor NKG2D, which has the remarkable ability to engage at least eight highly diverse, stress-inducible MHC class I-related ligands (MICs and ULBPs) upregulated on the surface of virus-infected cells. In order to subvert an NKG2D-mediated antiviral immune response by cytotoxic lymphocytes, the human cytomegalovirus (HCMV) immunoevasin UL16 counteracts NKG2D-mediated immune responses by intracellular retention of the distantly related NKG2D ligands MICB, ULBP1, ULBP2 and ULBP6 (RAET1L). However, other highly related NKG2D ligands such as the MICB-homolog MICA, the ULBP2-homolog ULBP5 (RAET1G) and other ULBPs such as ULBP3 and ULBP4 are not targeted by UL16. The primary objectives of this work were (1) to elucidate the molecular basis for the promiscuous but highly selective binding of the HCMV immunoevasin UL16 to diverse NKG2D immunoreceptor ligands, (2) to obtain insights into the molecular adjustments of NKG2D ligands that escape UL16 engagement, and (3) to address the question whether selective pressure exerted by viral immunoevasins such as UL16 may have contributed to the diversification of NKG2D ligands. In order to achieve these goals...

‣ Untersuchungen zur Funktion von CD158b+ Natürlichen Killerzellen : Isolierung, Zytotoxizität und Zytokinproduktion; Investigations of the function of CD158b+ natural killer cells : isolation, cytotoxicity and production of cytokines

Röhm, Stefanie
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
Português
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332.03332%
NK-Zellen sind lymphozytische Zellen, deren zytotoxische Aktivität nicht der klassischen HLA-Restriktion unterliegt. An klonierten NK-Zellen konnte gezeigt werden, daß sie Zellen mit veränderter oder fehlender HLA-Klasse-I-Expression lysieren können. Hierbei wird der Interaktion zwischen HLA-Klasse-I-Antigenen und KIR (Killer Cell Inhibitory Receptors) und KAR (Killer Cell Activatory Receptors) eine besondere Rolle zugesprochen. Es wurde postuliert, daß p58.1-KIR (CD158a) mit HLA-Cw-2, -4, -5, -6 und -15 interagiert und p58.2-KIR (CD158b) mit HLA-Cw-1, -3, -7 und -8. Es wurde eine Methode zur Anreicherung von NK-Zellen entwickelt, die spezifisch CD158b-KIR (p58.2) exprimieren ohne Koexpression von CD158a-KIR (p58.1). Anschließend wurden vergleichende Untersuchungen zur Zytotoxizität der isolierten Zellpopulation (CD158b+/CD3-/CD158a-) durchgeführt. Die Vitalität der angereicherten Zellen wurde durch zytotoxische Aktivität gegen K562 bewiesen. In BATDA-Zytotox-Assays mit HLA-C-transfizierten Targetzellen konnte die an klonierten CD158b+-NK-Zellen postulierte Inhibition durch HLA-Cw7 und fehlende Inhibition durch HLA-Cw6 nicht reproduziert werden. Des weiteren wurden CD56+-angereicherte Zellen immunphänotypisch differenziert und die identifizierten Subpopulationen (CD158a+-...

‣ Funktionelle Untersuchung der zytotoxischen Aktivität von Natürlichen Killerzellen in Abhängigkeit von der HLA Klasse I Expression auf erythroiden Vorläuferzellen; Funktionelle Untersuchung der zytotoxischen Aktivität von Natürlichen Killerzellen in Abhängigkeit von der HLA Klasse I Expression auf erythroiden Vorläuferzellen; Functional investigation of natural killer cells cytolytic activity depending on human leucocty antigen class I expression on erythropietic progenitor cells

Engels, Eva-Maria
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Tipo: Dissertação
Português
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669.9439%
Einleitung: Diese Arbeit entstand aus der Beobachtung heraus, dass NK-Zellen (natürliche Killerzellen) und CTL (zytotoxische T-Lymphozyten) vom gamma/delta-Typ eine zytotoxische Aktivität in der Abwesenheit von HLA-I (Humanes Leukozyten Antigen Klasse I) zeigen. Fragestellung: Ein Ziel dieser Arbeit war es erythroide Vorläuferzellen zu kultivieren, um die HLA-I Expression an der Oberfläche in einem Zeitraum von 14 Tagen zu verfolgen. Lassen sich unterschiede in der zytotoxischen Funktion von NK-Zellen gegen HLA-I+ (granulo-/monozytäre) und HLA-I– (erythroide) Zellen nachweisen und bestehen Unterschiede in der Funktion von NK-Zellen im autologen bzw. allogenen System? Methoden: CD34+, CD56+ und Glykophorin A+ Zellen wurden mittels MACS Methode angereichert. CD34+ Zellen wurden in einem semi-soliden Medium 14 Tage kultiviert. Die Reinheit der Zellen sowie die HLA-I Expression wurde mit der FASC Methode analysiert und dokumentiert. Mit dem Europiumfreisetzungstest wurde die Zytotoxizität von NK-Zellen gegen HLA-I+ und HLA-I– Zellen untersucht. Ergebnisse: Es konnte eine Tendenz dahingehend beobachtet werden, dass erythoride Vorläuferzellen nach 14 Tagen weniger HLA-I exprimierten als an Tag 8. Bei granulo-/monozytären Vorläuferzellen blieb die HLA-I Expression über 14 Tage weitgehend konstant. Im Vergleich zu den CD 34+ Stammzellen exprimierten beide Zellreihen deutlich weniger HLA-I. Unterschiede in der Zytotoxizität von NK-Zellen konnte weder zwischen HLA-I+ und HLA-I– noch zwischen autologem und allogenem System beobachtet werden. Schlußfolgerung: Bei der in dieser Arbeit gewählten Versuchsanordnung konnte weder im allogenen noch im autologen System eine zytotoxische Aktivität von NK-Zellen beobachtet werden. Um genauere Aussagen machen zu können hätte...

‣ Induktion von c-Met-spezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten mit Hilfe dendritischer Zellen als Voraussetzung für einen späteren Einsatz in der Immuntherapie maligner Tumoren; Induction of c-Met-specific cytotoxic T-lymphocytes using dendritic cells as condition for a future application in immunotherapies against human malignancies

Schag, Kerstin
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Tipo: Dissertação
Português
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310.09518%
In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung wurde ein vom Protoonkogen c-Met abgeleitetes HLA-A2-bindendes Peptid beschrieben. Da die Expression von c-Met mit Transformation, Malignität, Metastasierung und schlechter Prognose von Tumorerkrankungen korreliert, stellt es ein interessantes Zielmolekül für die Therapie maligner Tumoren mittels Immuntherapie dar. Unter Einsatz von dendritischen Zellen (DC) wird hierbei versucht, native zytotoxische T-Zellen (CTL) zu induzieren und damit eine primäre T-Zell-Antwort gegen die von den Tumorzellen exprimierten Oberflächenantigene, sogenannte Tumorantigene, zu initiieren, was zur spezifischen Lyse dieser Tumorzellen führt. In der vorliegenden Arbeit wird die Expression von c-Met durch humane Tumorzelllinien untersucht und sein Einsatz als mögliches neues Tumorantigen überprüft, um die Grundlagen für eine spätere Verwendung in der Immuntherapie maligner Erkrankungen zu schaffen. Zunächst wurde zur Identifikation geeigneter Zielzellen die c-Met Expression menschlicher Tumorzelllinien durch PCR- und Western-Blot-Technik überprüft. Danach erfolgte die Generierung von DC aus mononukleären Zellen des peripheren Blutes, um sie zur Induktion einer antigenspezifischen CTL-Reaktion gegen das c-Met Epitop einzusetzen. Die Fähigkeit der CTL...

‣ Interferon-gamma-Sekretion von Interleukin-2-aktivierten natürlichen Killerzellen nach Koinkubation mit L.pneumophila-infizierten Monozyten; Secretion of Interferon-gamma by interleukin-2-activated natural killer cells after coincubation with L.pneumophila-infected monocytes

Mainka, Alexander
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Tipo: Dissertação
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432.03332%
Legionella pneumophila führt zu einer Reduktion der MHC-Klasse-I-Expression auf humanen Monozyten. Eine Funktion einer veränderten MHC-Klasse-I-Expression besteht in einer unspezifischen Stimulation von natürlichen Killerzellen. Es wurde untersucht, ob es bei einem in-vitro Infektionsmodell zu einer Stimulation von NK-Zellen kommt und ob diese Stimulation mit dem Grad der MHC-Klasse-I-Reduktion korreliert. Dazu wurde die Stimulation von durch Interleukin-2 aktivierten NK-Zellen durch L.pneumophila infizierte Monozyten anhand des Effektorzytokins Interferon gamma mittels eines intrazellulären Zytokinassays untersucht und mit Versuchen nicht humanpathogenen Legionellenspezies verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass IL-2-aktivierte NK-Zellen durch Koinkubation mit L.pneumophila-infizierten Monozyten zur Produktion von IFN-gamma stimuliert werden. Analog zur MHC-Klasse-I-Reduktion waren die Stimulationswerte nach 48 Stunden Infektionsdauer im Vergleich zur 24-Stunden-Infektion stärker und bei Infektion mit nicht humanpathogenen Legionellenspezies schwächer. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von NK-Zellen als IFN-gamma-Produzent während der frühen Phase einer Legionelleninfektion.; Legionella pneumophila down-regulates MHC class I expression of human monocytes. One known mechanism consists of an unspecific activation of natural killercells by an altered MHC class I expression. In this study the stimulation of Interleukin-2 activated NK cells after Coincubation with L.pneumophila infected monocytes and the correlation with the reduction of the MHC class I is analyzed by means of an in-vitro infection model. The stimulation of the IL-2 activated NK cells is determined by measuring the Interferon gamma expression in an intracellular cytokin assay. It could be demonstrated that IL-2 activated NK cells were stimulated by coincubation with L.pneumophila infected monocytes. Just as the downregulation of the MHC class I: stimulation was stronger after 48 hours of infection compared to the 24 hours infection and less after infection with avirulent legionella species. The results underline the significance of NK cells as a source of IFN gamma during the early phase of a Legionella infection.

‣ Zytolyse von Legionella pneumophila-infizierten Monozyten durch natürliche Killerzellen; Lysis of Legionella pneumophila-infected monocytes through natural killer cells

Ograbek, Agnieszka
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Tipo: Dissertação
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780.07836%
Das Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob als Konsequenz der Reduktion der MHC-Klasse-I-Expression auf von L. pneumophila infizierten Monozyten eine Aktivierung der natürlichen Killerzellen erfolgt. Monozyten aus dem Buffy-coat gesunder Blutspender wurden mit L. pneumophila infiziert und die Lyse dieser Targetzellen durch natürliche Killerzellen (NK) mittels 51Cr-Release-Essay wurde ermittelt. Das Infektionsverhältnis von 1:1 war die niedrigste eingesetzte Infektionsdosis. Bei den Messungen 24 h nach der Infektion wies der Vergleich von infizierten mit uninfizierten Zellen kein einheitliches Muster der Zytolyse auf. Je nach Spender zeigte sich sowohl ein geringes Überwiegen der Lyse infizierter als auch der Lyse uninfizierter Monozyten. Die gleiche Beobachtung konnte bei Messungen 30 h nach der Infektion gemacht werden. 48-h-Werte konnten für die infizierte Fraktion nicht ermittelt werden, denn im Laufe der Vorversuche hat sich gezeigt, dass die einstündige Inkubationszeit der humanen Monozyten mit 51Cr nicht ausreicht, um eine gute Aufnahme in die Zelle zu gewährleisten. Erst bei einer Inkubationsdauer von 18 h konnte das Isotop in entsprechender Menge in den Zellstoffwechsel eingebaut werden. Dies und die Toxizität der Legionelleninfektion haben es nicht möglich gemacht...

‣ Charakterisierung antileukämischer NK-Zell-Klone von gesunden Spendern und Patienten nach allogener Stammzelltransplantation; Characterization of natural killer cell clones with antileukemic activity of healthy donors and of patients after allogeneic stem cell transplantation

Pfäffle, Alexander
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Tipo: Dissertação
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310.09518%
Das Rezidiv der malignen Grunderkrankung ist nach wie vor die wichtigste Komplikation nach allogener Stammzelltransplantation (SZT). Die Effektivität und klinische Relevanz von NK-Zell-vermittelter Zytotoxizität gegenüber Blasten lymphatischer Leukämien wird diesbezüglich kontrovers diskutiert. Bei dieser Arbeit wurde ein Protokoll etabliert zur effizienten Klonierung von NK-Zellen durch CD3-Depletion mit MACS-Technik und Kultivierung mit IL-2, IL-15 und bestrahlten PMNC (periphere mononukleäre Zellen) als Feederzellen. Eine Expansion der NK-Klone war über das 4x106-fache möglich und erlaubte die funktionelle Untersuchung mittels BATDA-Zytotoxizitätstests gegenüber kryokonservierten kindlichen Prä-B-ALL Blasten und Referenzzelllinien sowie die immunphänotypische Charakterisierung durch FACS-Analyse. Die Untersuchung von über 400 NK-Klonen gesunder Spender sowie von Patienten nach SZT zeigte, dass ein großer Teil der Klone kryo-konservierte kindliche Prä-B-ALL Blasten effektiv lysieren konnte, wenn die HLA-Klasse I-Expression vermindert war. Blasten mit hoher HLA I-Expression waren keine empfindlichen Targets einer NK-Zell vermittelten Lyse. Das alloreaktive Verhalten der NK-Klone wurde reguliert durch die verschiedene Oberflächenexpression der drei wesentlichen inhibitorischen KIRs (Killer cell immunoglobulin-like receptors) CD158a...

‣ Untersuchungen zur Aktivität natürlicher Killerzellen gegenüber Zytomegalievirus-infizierten Targetzellen: Zytotoxizität in Hinblick auf die Expression von Oberflächenmolekülen; Investigations on the activity of natural killer cells against cytomegalovirus-infected target cells:Cytotoxicity in view of the expression of surface molecules

Griesinger, Andreas
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Tipo: Dissertação
Português
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310.09518%
Hinsichtlich der nach allogener Stammzelltransplantation zu einem frühen Zeitpunkt auftretenden hCMV-Erkrankungen (Median am Tag 25,5) bei gleichzeitig beobachteter deutlich gesteigerter Populationsdichte an CD56+ NK-Zellen in der frühen Rekonstitutionsphase wurde die NK-Zell-Aktivität gegen hCMV-infizierte Fibroblasten untersucht. Dabei wurde zunächst der von C. Korzeniewski und D. M. Callewaert ausgearbeitete kolorimetrische adhärente LDH-Zytotoxizitätsassay mit den von K. Bloomberg et al. beschriebenen und in dieser Arbeit für Fibroblasten etablierten adhärenten und non-adhärenten BATDA-release-Assays verglichen. Da infizierte Fibroblasten bei hoher Infektiositätsrate ihre Adhärenz verlieren, erwies sich der non-adhärente Zytotoxizitätstest in Hinblick auf eine konstante Zellzahl bei möglichst hochgradiger hCMV-Infektion als ideales Testverfahren für die nachfolgenden Studien. Die zytotoxische Funktionalität angereicherter NK-Zellen gesunder Probanden gegen AD-169-infizierte Fibroblasten war gering und zeigte nach Effektorzellstimulation mit niedrigdosiertem IL-2 oder IL-15, dem Einsatz der ADCC mittels anti-hCMV-IgG (Cytoglobin 5 %) und der Kombination beider Verfahren einen deutlichen Anstieg. Im Vergleich hierzu war die NK-Zell-Aktivität bei 2/3 der untersuchten Patienten nach allogener Stammzelltransplantation gegen AD-169-infizierte Targetzellen signifikant erhöht und konnte ebenfalls durch die Inkubation mit anti-hCMV-IgG und/oder Zytokinstimulation gesteigert werden. Diese antivirale Eigenschaft korreliert mit der über PCR detektierten niedrigen Inzidenz an hCMV-DNAämie (29 % am Tag 100) bei den seit 1995 in unserer Abteilung transplantierten Patienten mit CD34+ angereicherten Stammzellpräparaten. Allerdings konnte bei 1/3 des untersuchten Patientenkollektivs keine signifikante NK-Zell-Zytotoxizität gegen AD-169-infizierte Fibroblasten gemessen werden. Desweiteren wurden klinische Virusisolate nach Fibroblasteninfektion auf ihre NK-Suszeptibilität untersucht. Gegenüber nichtinfizierten Targetzellen wiesen NK-Zellen sowohl von Patienten nach allogener Stammzelltransplantation als auch von gesunden Probanden bei WT-S1-...

‣ Einfluss des Lym-2 Antigens auf die zytotoxische Aktivität natürlicher Killerzellen gegenüber Leukämien der B-Zellreihe; Effect of the Lym-2 antigen on natural killer cells cytotoxic activity against B-cell leukemia

Sütterlin, Imke
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
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662.8723%
Die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) ist ein wesentlicher Mechanismus mit dem natürliche Killerzellen (NK-Zellen) aberrante Zellen, zum Beispiel Tumorzellen, eliminieren. Die Bindung von Antikörpern an die Zielzelle erhöht hierbei die lytische Aktivität der NK-Zellen. Diese Fähigkeit macht sich eine Reihe immunologischer Therapieansätze zu Nutze. Insbesondere bispezifische monoklonale Antikörper, die über das CD16 Oberflächenmolekül NK-Zellen rekrutieren und gleichzeitig an HLA-Klasse-II Epitope oder klassische B-Zell-Oberflächenantigene binden, stellen eine interessante Möglichkeit dar, die NK-Zelltherapie in der Behandlung von akuten lymphatischen Leukämien (ALL) im Kindesalter nach Stammzelltransplantationen zu etablieren und damit die Rezidivrate zu senken. Das Ziel der Arbeit war zu untersuchen, ob ein bispezifischer, monoklonaler Lym-2 x CD16 Antikörper in Verbindung mit gesunden Spender-NK-Zellen effizient ADCC gegenüber pädiatrischen B-ALL-Blasten vermitteln kann. Zudem sollte untersucht werden, ob die durch diesen Antikörper vermittelte Zytotoxizität eine höhere Effizienz zeigt als die durch einen schon erprobten bispezifischen CD16 x CD19 Antikörper vermittelte. Für das Antigen Lym-2...

‣ Untersuchungen zur Bedeutung aktivierender und inhibierender Rezeptoren auf Natürlichen Killerzellen bei deren zytotoxischen Aktivität gegenüber leukämischen Blasten der B-Zell-Reihe; Activating and inhibitory receptors on natural killer cells: analyses of their relevance for cytotoxic activity against blasts in B-lineage acute lymphoblastic leukemia

Bohlmann, Ulrike Barbara
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
Português
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551.38086%
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) spielen eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr maligne veränderter Körperzellen. Kindliche leukämische Blasten der B-Zell-Reihe sind häufig sehr resistent gegen die Lyse durch NK-Zellen. In dieser Arbeit wurde mithilfe von FACS-Analysen und Zytotoxizitätstests untersucht, welche Rolle verschiedene aktivierende und inhibierende Rezeptoren für die Erkennung und Elimination von Blasten bei der kindlichen akuten lymphatischen Leukämie der B-Zell-Reihe (B-Reihen-ALL) spielen. Eine neu entwickelte Auswertungsmethode ermöglichte eine differenziertere Auswertung von Qualitativen FACS-Analysen als übliche Auswertungsmethoden. Insgesamt wiesen die Ergebnisse darauf hin, dass kindliche B-Reihen-ALL-Blasten durch die Kombination aus geringer Expression von Liganden aktivierender NK-Zell-Rezeptoren und starker Expression von Liganden inhibierender NK-Zell-Rezeptoren sehr resistent gegen die Lyse durch NK-Zellen sind.; Natural killer cells (NK cells) play an important role in immune defense against human leukemia. In childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia (B-lineage ALL), blasts are often highly resistant to NK cell cytotoxicity. In this dissertation, the role of different activating and inhibitory receptors in the detection and elimination of blasts in childhood B-lineage ALL was analyzed using flow cytometry and cytotoxicity assays. A newly developed evaluation method allowed a more sophisticated evaluation of non-quantitative flow cytometry compared to common evaluation methods. The results of these analyses altogether indicated that blasts in childhood B-lineage ALL show a low expression of ligands for activating NK cell receptors and a high expression of ligands for inhibitory NK cell receptors. The combination of both seems to cause their high resistance to NK cell cytotoxicity.

‣ Untersuchung zum Einfluss des Nahrungsergänzungspräparates Biobran/ MGN-3 auf die Zytotoxizität von Natürlichen Killerzellen; Analysis of the influence of the food supplement Biobran/ MGN-3 on the cytotoxicity of Natural Killer Cells

Zerbes, Petra
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
Português
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310.09518%
Biobran ist ein Nahrungsergänzungspräparat, dem verschiedene immunstimulierende und entzündungshemmende Wirkungen zugesprochen werden. Es soll vor allem die Zytotoxizität von NK-Zellen steigern und beispielsweise in Kombination mit IL-2 synergistische Effekte erzielen. Die Studienlage ist jedoch noch nicht besonders umfangreich und auch der zugrunde liegende Mechanismus ist bisher nicht eindeutig geklärt. Ziel dieser Arbeit war es, eine mögliche Zytotoxizitätssteigerung von NK-Zellen durch Biobran nachzuweisen. In einer in-vitro Versuchsreihe mit CD56+-Zellen, konnte eine signifikante Zunahme der zytotoxischen Aktivität gegen verschiedene Targetzellen durch Biobran alleine und dessen Kombination mit IL-2 erreicht werden. Anhand von FACS-Analysen konnte ein synergistischer Effekt von Biobran und IL-2 auf Zellanzahl und Expressionsdichte der Oberflächenmarker CD69 und CD25 beobachtet werden. Desweiteren konnten unter Biobran Zytokinaktivitätssteigerungen, sowohl für inhibierende als auch für aktivierende Zytokine, gemessen werden. In einem zweiten Teil der Arbeit testeten wir die Stimulierbarkeit von NK-Zellen durch Biobran während einer zweiwöchigen Einnahme des Präparates. Die Ergebnisse waren weniger eindeutig, eine deutliche Zytotoxizitätszunahme ist nur gegen die Zelllinie K562 erreicht worden und aus den FACS-Analysen und Zytokinaktivitätsmessungen ergaben sich keine signifikanten Veränderungen. Die bisherigen Studienergebnisse zu Biobran sind jedoch sehr vielversprechend und vielleicht stellt Biobran in der Zukunft eine zusätzliche Therapieerweiterung zu den bisher gängigen Therapeutika der Krebstherapie dar.; Biobran is a food supplement which is said to have different anti-inflammatory effects and to stimulate the immune system. Supposedly it is said to augment NK-cell cytotoxicity and to achieve synergistic effects in combination with IL-2. These findings could be confirmed in this study. In in vitro experiments the cytotoxicity of CD56+-cells augmented significantly under the influence of Biobran and even more under a combination of Biobran and IL-2. In FACS- analyses there could be seen a significant increase of the cell number as well as of the frequency of CD69 and CD25 and we could measure increased cytokine activities. In a second part Biobran was given to probands for 2 weeks. These results have been less obvious...

‣ Immunity to Malaria: Insights on the Mechanisms Behind Effector Functions of Natural Killer Cells; Immunität gegen Malaria: Einsichten in die Mechanismen hinter Effektor-Funktionen von NK-Zellen

Grangeiro de Carvalho, Elisandra
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
Português
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310.09518%
Malaria is a one of the major life-threatening infections worldwide causing thousands of deaths every year. Natural killer cells are thought to play a role in innate responses against Plasmodium falciparum although the means by which such responses occur are still not fully clear. In this thesis, the suitableness of the NK92 cell line as models for general NK cell activation by P. falciparum-infected red blood cells was analyzed to better understand the mechanisms behind NK sensing and responding to parasites. Aiming to cover the current lack of information regarding the impact of P. falciparum on NK cells in a transcriptional level, the gene expression profile of 3 healthy donors’ primary NK cells that were co-cultured with P. falciparum-iRBCs was examined and the expression pattern was compared to the same NK cells following stimulation with IL-12/IL-18. The results demonstrate that NK92 cells have an impact on parasitemia but are not evidently activated by iRBCs although showing transcriptional signs of priming and proliferation upon co-culture. Analysis of the stimulated primary NK cells showed a very similar pattern of gene regulation among all donors. Parasites modulated genes especially involved in the IFN-alpha/-beta arm of the “Interferon Signaling” and other essential molecules in antimicrobial response. IL12/IL18-treated NK cells showed a complete different gene signature: here IFN-gamma and TREM-1-related genes were over-expressed. These findings show that...

‣ Untersuchung der Effektormechanismen von Natürlichen Killerzellen gegenüber Plasmodium falciparum infizierten Erythrozyten; Investigation of the effector mechanisms of Natural Killer Cells against Plasmodium falciparum-infected erythrocytes

Böttger, Evelyn
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
Português
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673.0067%
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind wichtige Effektorzellen der angeborenen Immunantwort, die entscheidend sind für die initiale Reaktion auf Plasmodium falciparum-Infektion sowie die Regulation nachfolgender adaptiver Prozesse. In der vorliegenden Arbeit sollte ihr Einfluss auf P. falciparum infizierte Erythrozyten (iRBZ) in vitro untersucht werden. Insbesondere sollten Mechanismen der direkten Aktivierung von NK-Zellen und deren Einflussnahme auf die Parasitenentwicklung durch Ausübung von Effektorfunktionen analysiert werden. Zunächst wurde ermittelt, inwiefern die NK92-Zelllinie als Modell bei der untersuchten Interaktion geeignet ist. Die Transkriptionsanalyse von NK92-Zellen zeigte, dass die Mehrheit der regulierten Gene nach 24h Kokultur mit iRBZ im Zusammenhang mit Zellzyklusprogression, Antiapoptose und Zellwachstum stand. Weiterhin waren einige Gene aktiviert, die Immunantwort und Aktivierung der NK-Zellen regulieren. Allerdings sollten diese Ergebnisse unter dem Aspekt der offensichtlichen Voraktivierung der verwendeten Zelllinie betrachtet werden, die sich als konstitutive Expression von Aktivierungsmarkern und Interferon-gamma-Produktion äußerte. Obwohl die NK92-Zellen einen wachstumshemmenden Einfluss auf P. falciparum auszuüben schienen...

‣ Dynamik des KIR- und NKR-Repertoires in pädiatrischen Patienten im Verlauf des ersten Jahres nach Stammzelltransplantation

Le, Thuy-Mi
Fonte: Universität Tübingen Publicador: Universität Tübingen
Tipo: Dissertação
Português
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310.09518%
Die allogene Stammzelltransplantation hat einen besonderen Stellenwert in der Therapie von hämatologisch-onkologischen Erkrankungen, da sie kuratives Potenzial bietet, auch wenn andere Therapien bereits versagt haben. Eine gefürchtete Komplikation ist die GvHD, die entsteht wenn Spender-T-Zellen auf Gewebe des Empfängers reagieren. NK-Zellen des Spenders hingegen verursachen keine GvHD. Vielmehr kann eine Alloreaktivität der Spender NK-Zellen gegen den Empfänger, z.B. bei einem KIR-Mismatch, als Graft-versus-Leukemia/-Tumour Effekt genutzt werden. In diesem Zusammenhang weisen NK-Zellen eine beachtliche Anti-Tumor-Wirkung auf. Sie besitzen viele hemmende und aktivierende Rezeptoren, die MHC-Klasse I – Moleküle beeinflussen. Dabei wirken sowohl die „missing-self“- als auch die „induced-self“ recognition. Ziel der Arbeit war es auf Transkript-Ebene die Genaktivität der im folgenden beschriebenen NK-Zell Rezeptoren nach Transplantation nachzuweisen: Aktivierende KIRs (KIR2DL4, KIR2DS1-5) und inhibierenden KIRs (KIR2DL1-3, 5, KIR3DL1-3, KIR3DS1); aktivierende NKRs (CD226, NKG2C, D, E) und inhibierender NKR (NKG2A); außerdem aktivierende NCRs (NKp30, 46) und der inhibierende ILT2 = CD85j. Es wurde analysiert welche Rezeptoren wann exprimiert wurden...

‣ Die Bedeutung der KIR-Rezeptoren bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Huber, Johanna Franziska
Fonte: Universität Tübingen Publicador: Universität Tübingen
Tipo: Dissertation; info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Português
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561.5153%
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED), mit deren Hauptvertreter Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU), haben eine multifaktorielle Pathogenese. In der Literatur wird von einem Zusammenspiel aus genetischer Prädisposition, unterschiedlichen Dysregulationen im Immunsystem sowie dem Einfluss von verschiedenen Umweltfaktoren ausgegangen. Trotz zahlreicher Forschungsergebnisse in diesen Bereichen ist die tatsächliche Ursache bis heute noch ungeklärt. Durch den Nachweis von 163 Suszeptibilitätsgenen konnten verschiedene Pathomechanismen, sowohl im angeborenen als auch im erworbenen intestinalen Immunsystem, aufgedeckt werden. Als „Brückenglied“ zwischen diesen beiden Abwehrmechanismen erfüllen natürliche Killerzellen (NK-Zellen) bedeutende Rollen in der Spontanabwehr entarteter und virusinfizierter Zellen. Deren Funktion wird unter anderem über die Interaktion von aktivierenden und hemmenden killer cell immunoglobulin-like-receptors (KIR) mit ihren human leukocyte-antigen (HLA)-Liganden gesteuert. Die Typisierung des KIR-Profils von Patienten verschiedener Erkrankungen konnte bereits weitere Aufschlüsse in deren Krankheitsentstehung geben. Verschiedenste Hinweise, wie beispielsweise Ähnlichkeiten der CED mit Erkrankungen mit bekanntem Zusammenhang zu KIR oder Voruntersuchungen in anderen Bevölkerungsgruppen...

‣ Natural killer cell transcriptome in patients treated with multi-drug-therapy and host genetic factors influencing leprosy outcome

Marcinek, Patrick
Fonte: Universität Tübingen Publicador: Universität Tübingen
Tipo: Dissertation; info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Português
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310.09518%
Leprosy is a bacterial disease of the skin and the nerves, caused by Mycobacterium leprae. Ever since the introduction of a multi-drug therapy in the 1970’s, worldwide incidence has been decreasing and the disease has been eradicated in many countries. However, in recent years occurrence of new cases remains stable at around 200,000 per year. Most new cases are reported in developing countries, and India accounts for more than half of new cases registered every year. In my thesis, I investigated how innate immunity plays an important role in regulating the disease outcome during multi-drug-therapy. This is addressed by examining the transcriptome profile of specific cells of the innate immunity, namely the Natural Killer (NK) cells. Secondly, I investigated innate immunity-associated genes of the human host that are believed to play a significant role in regulating the disease outcome. The thesis is structured into four different chapters. In chapter I of my thesis, published as an original study, I evaluated four specific functional variants in three different genes that are part of the NOD-2 signaling pathway: NOD2 (rs9302752A/G), LRRK2 (rs1873613A/G), and RIPK2 (rs40457A/G and rs42490G/A). I utilized 211 clinically classified Indian leprosy patients with 230 ethnically matched controls. The genetic variants were chosen for their role in innate immunity and because they had been found to be associated to leprosy in an earlier study carried out in a Han Chinese population. The LRRK2 locus proved to be associated with leprosy outcome. The LRRK2 rs1873613A minor allele and respective rs1873613AA genotype were significantly associated with an increased risk whereas the LRRK2 rs1873613G major allele and rs1873613GG genotypes conferred protection. Also...