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‣ Long non-coding RNAs at the service of p53

Melo, Carlos Manuel Almeida Guedes de
Fonte: Universidade de Coimbra Publicador: Universidade de Coimbra
Tipo: Tese de Doutorado
Português
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36.896433%
A instabilidade genómica é uma propriedade fundamental subjacente ao processo de carcinogénese, uma vez que confere às células cancerígenas a capacidade para a sua expansāo clonal. A aquisiçāo de um genótipo mutante permite nāo só a expansāo destas células, assim como, a manipulaçāo do ambiente em que estāo inseridas. O genoma possui, no entanto, sistemas de vigilância que detetam e corrigem defeitos na cadeia de DNA. O gene supressor tumoral TP53, mutado em cerca de metade de tumores humanos, é um fator de transcriçāo considerado o ‘guardiāo do genoma’ (Lane, 1992). A ativaçāo multifactorial do gene TP53, que atua via induçāo da transcriçāo de diferentes genes-alvo, classicamente culmina na paragem do ciclo celular, senescência e/ou apoptose das células cancerígenas. Até recentemente, era considerado que a extensa rede de genes-alvo regulada pelo gene p53 era composta apenas por genes codificadores de proteínas. No entanto, tem sido cada vez mais aceite, que os genes codificadores de proteínas regulados pelo p53 nāo sāo causa suficiente para explicar o seu amplo papel como supressor tumoral (Brady et al., 2011). O desenvolvimento de novas técnicas de sequenciação de última geração veio revelar nāo só que a maior parte do genoma de eucariotas é composto por DNA nāo codificante...

‣ Expressão imunoistoquímica de p53 e bcl-2 em casos de leucose enzoótica bovina; Immunohistochemical expression of p53 and bcl-2 in enzootic bovine leukosis cases

Simões, Camila Goulart Carvalho
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 11/01/2008 Português
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36.840654%
A Leucose Enzoótica Bovina é uma doença crônica de ocorrência mundial que acomete bovinos. Seu agente etiológico é um retrovírus do mesmo grupo dos que causam a leucemia linfocítica crônica e a AIDS, importantes doenças que acometem humanos. Os retrovírus são vírus que se integram ao DNA do hospedeiro e desta forma são potencialmente mutagênicos. Os bovinos infectados podem desenvolver uma linfocitose persistente e/ou linfoma. A gênese das neoplasias está nas mutações de classes de genes como os proto-oncogenes, genes supressores de tumor, genes de reparo do DNA e genes que controlam a apoptose. O gene p53 acumula algumas funções como de parada do ciclo celular, estimulo ao reparo do DNA ou indução da célula a apoptose. O gene bcl-2 é conhecidamente um gene que regula a apoptose. A interferência no processo de apoptose através de mutações provocadas pelos retrovírus nos genes p53 e bcl-2 é um dos mecanismos carcinogênicos associados a LEB. As mutações no gene p53 acabam promovendo o aumento de sua meia vida e em bcl-2 o aumento em sua expressão. Devido a essas alterações o aumento na expressão do gene bcl-2 e o aumento da meia vida da p53 podem ser avaliadas pela técnica de imunoistoquímica. O presente trabalho avaliou as proteínas p53 e bcl-2 em amostras de bovinos infectados pelo VLB através da técnica de imunoistoquímica. Foram pré-definidos escores de imunomarcação em amostras de animais não infectados. Os escores apresentados pelos animais infectados pelo VLB foram significativamente maiores que os animais do grupo controle. Os valores percentuais de imunomarcação apresentados para bcl-2 foram de 50...

‣ Impacto prognóstico da expressão imunohistoquímica do p53 e p63 e o papel do HPV no carcinoma epidermóide oral; Prognostic impact of p53 and p63 immunoexpression and the HPV role in oral squamous cell carcinoma.

Oliveira, Lucinei Roberto de
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 30/05/2008 Português
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36.861814%
O Brasil está entre os países com os maiores índices de carcinoma epidermóide oral (CEO). O gene p63 é um análogo do supressor tumoral p53 e a influência da expressão de ambos no prognóstico do CEO ainda necessita ser melhor investigada. O envolvimento do papilomavírus humano (HPV) no CEO é outro fator ainda não elucidado. Nosso estudo objetivou avaliar os pacientes com CEO no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, assim como também investigar a relação entre a presença do HPV e a imunoexpressão das proteínas p53 e p63 com alguns parâmetros relevantes ao prognóstico deste tumor. Os seguintes dados foram obtidos dos prontuários médicos de 424 pacientes: idade, gênero, localização e tamanho da lesão primária, história pregressa, consumo de tabaco e álcool, exposição actínica, traumatismo por prótese, recidivas, metástases, diferenciação tumoral, tratamento, sobrevida e óbitos. Cento e vinte e seis pacientes foram selecionados para o estudo da sobrevida, 106 para o estudo imunohistoquímico, 45 para a investigação IHQ com amostras pareadas (AP) e 87 para a reação em cadeia da polimerase para detecção do HPV e análise multivariada. Os tumores tiveram predominância em pacientes masculinos na 6ª década de vida...

‣ Geração de linhagens celulares HEK293 knockdown para as proteínas p53, ATM, mTOR e PGC1α e estudo do papel de p53 na resposta ao estresse oxidativo provocado por azul de metileno; Generation of HEK293 knockdown cell lines to the proteins p53, ATM, mTOR and PGC1α and study of the role of p53 during response to methylene blue-induced oxidative stress

Dias, Gustavo Carvalho
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 31/01/2014 Português
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36.876748%
O DNA é um alvo constante de modificações químicas, as quais resultam na ativação dos programas de reparo de danos no DNA. O DNA mitocondrial (DNAmt), uma molécula circular contendo aproximadamente 16,6 kb de extensão, é constantemente exposto às espécies reativas de oxigênio (EROs) devido a sua proximidade da cadeia transportadora de elétrons, presente na membrana mitocondrial interna. Quase todas as vias de reparo de DNA presentes no núcleo atuam também na mitocôndria, entretanto, a regulação das vias mitocondriais não é bem compreendida. As proteínas p53, ATM, mTOR e PGC1α participam, dentre outros papéis, do controle do metabolismo energético e das respostas a lesões no DNA nuclear. Dessa forma, decidimos gerar linhagens celulares com níveis reduzidos dessas proteínas como uma ferramenta para o estudo dos seus papéis na manutenção do DNAmt. Para isso, foram geradas linhagens celulares de HEK293 expressando constitutivamente shRNAs alvo-específicos, cuja diminuição da expressão das proteínas alvo foi confirmada através de western blotting. Neste trabalho, também foi estudado o papel de p53 na resposta ao estresse oxidativo mitocondrial provocado por azul de metileno (AM). O AM é um corante fotoativo capaz de atravessar membranas biológicas e...

‣ Valor prognóstico das expressões da proteína p53 e do fator de crescimento do endotélio vascular em pacientes com carcinoma epidermóide de esôfago submetidos a esofagectomia; Prognostic value of p53 protein expression and vascular endothelial growth factor expression in resected squamous cell carcinoma of the esophagus

Rosa, Andre Ricardo Pereira da
Fonte: Universidade Federal do Rio Grande do Sul Publicador: Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Português
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36.857239%
As mutações no gene de supressão tumoral p53 estão entre as anormalidades genéticas mais comuns encontradas numa ampla variedade de tumores. Embora a função do gene p53 ainda não esteja completamente esclarecida, ele parece ser um fator de transcrição nuclear que controla a proliferação celular, a apoptose e a manutenção da estabilidade genética. A angiogênese é essencial para o crescimento e a metastatização de tumores sólidos. O Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), um fator de crescimento identificado recentemente com propriedades angiogênicas significativas, pode ser um importante regulador da angiogênese tumoral. A associação entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e o prognóstico tem sido pouco estudada. Foram estudadas peças cirúrgicas de 47 pacientes com carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) submetidos à esofagectomia em estágios II e III, utilizando-se coloração imuno-histoquímica. As expressões da proteína p53 e do VEGF foram observadas em 53% e 40% dos tumores, respectivamente. As expressões da proteína p53 e do VEGF coincidiram em somente 21% dos casos, e não foi encontrada correlação entre elas. Nenhum dos fatores clinicopatológicos se correlacionaram significativamente com as expressões da proteína p53 ou do VEGF. Em relação ao prognóstico...

‣ Expressão de p53 e relação clínico-patológica no adenocarcinoma de reto

Jurach, Márcia Teresinha
Fonte: Universidade Federal do Rio Grande do Sul Publicador: Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Tipo: Dissertação Formato: application/pdf
Português
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36.87344%
O adenocarcinoma colorretal é um dos tumores malignos mais freqüentes no mundo ocidental. Sua incidência varia mundialmente; nos Estados Unidos (EUA), é o terceiro câncer mais comum entre os homens e o segundo mais comum entre as mulheres, sendo a segunda causa de morte por câncer, superada apenas pelo tumor de pulmão. No Brasil, está entre as seis neoplasias mais freqüentes, ocupando a quarta posição em mortalidade. Os principais indicadores prognósticos do adenocarcinoma colorretal incluem a diferenciação histológica, profundidade de invasão e ocorrência de metástases. Recentemente, têm sido realizados diversos estudos usando técnicas de biologia molecular objetivando a identificação de novos parâmetros prognósticos. Entre estes, os fatores que regulam o ciclo celular influenciando no crescimento e mecanismo de apoptose têm demonstrado resultados promissores. O p53 é um gene supressor de tumores, localizado no braço curto do cromossomo 17; produz uma proteína chamada p53. Sua principal função é controlar pontos de checagem do ciclo celular, promover o reparo do DNA através do estímulo de outras proteínas (p21, por exemplo) e estimular a apoptose. Mutações deste gene produzem uma proteína p53 inativa que acumula nas células tumorais. A expressão desta proteína alterada é detectada em 30 a 70% dos tumores de reto e pode estar relacionada a mau prognóstico. O p53 é um dos genes mais comumente mutados no câncer humano. O objetivo deste estudo foi correlacionar a expressão imuno-histoquímica da proteína p53 com variáveis clínico-patológicas do adenocarcinoma de reto e sobrevida. Foram estudados 83 casos de pacientes operados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre 1985 e 1997 através de reação imunohistoquímica utilizando anticorpo monoclonal Pab-1801 em amostras biológicas fixadas em formalina e armazenadas em blocos de parafina. Com um ponto de corte de 5%...

‣ Expressão da p53 no tumor e no epitélio oral em pacientes com câncer de boca e faringe

Santos, Fabiane Dittrich; Montovani, Jair; Soares, Cleverson Teixeira; Carvalho, Lídia Raquel de
Fonte: Fundação Otorrinolaringologia Publicador: Fundação Otorrinolaringologia
Tipo: Artigo de Revista Científica Formato: 41-47
Português
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36.84673%
INTRODUÇÃO: Expressiva porcentagem de pacientes com carcinomas de boca e faringe apresentam superexpressão da proteína p53 induzida por tabaco, álcool e radioterapia. OBJETIVO: Descrever a expressão da p53 em áreas de mucosa normal adjacente ao tumor e em carcinomas da boca e faringe. MÉTODO: Estudo prospectivo, com seguimento clínico por um ano, de 24 pacientes com câncer espinocelular de boca e faringe. Foram feitas biópsias na neoplasia e em áreas de mucosa normal adjacente ao tumor, antes e 9 meses após a radioterapia, e realizado estudo imunohistoquímico da expressão da p53. RESULTADOS: Antes da radioterapia, houve alteração da expressão da p53 em 20 das 24 biópsias feitas na neoplasia e em 14 nas de mucosa normal adjacente ao tumor. Onze paciente morreram antes de 1 ano de seguimento clínico. Dos 2 pacientes iniciais com aumento da p53 após a radioterapia continuava aumentada em 7 na área da neoplasia e em 6 nas áreas de mucosa normal. Observou-se associação da p53 com o tabagismo e estádio do tumor (p < 5%) mas não com o grau de diferenciação celular e alcoolismo. CONCLUSÃO: O aumento da expressão da p53 foi observado tanto na área da neoplasia como em mucosa normal na maioria dos pacientes com carcinoma de boca e faringe antes e após a radioterapia. Houve correlação estatisticamente significante da expressão da p53 com o tabagismo e estádio da neoplasia.; INTRODUCTION: Expressive percent of patients with oral and oral pharynx carcinomas presents with overexpression of protein p53 induced by tobacco...

‣ Human Papillomavirus 18 E6 Inhibits Phosphorylation of p53 Expressed in HeLa Cells

Meena, Avtar S; Bhat, Manoj K; Ajay, Amrendra K
Fonte: BioMed Central Publicador: BioMed Central
Tipo: Artigo de Revista Científica
Português
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36.869873%
Background: In HPV infected cells p53 function is abrogated by E6 and even ectopically expressed p53 is unable to perform tumor suppressor functions. In addition to facilitating its degradation, E6 may also inhibit p53 transactivity, though the mechanisms are still poorly understood. It has been reported that inhibition of p300, an acetyltransferase responsible for p53 acetylation is inactivated by E6. Activation of overexpressed p53 to cause cell growth inhibition is facilitated by its phosphorylation. Previously, we reported that non-genotoxically overexpressed p53 in HeLa cells needs to be phosphorylated to perform its cell growth inhibitory functions. Since over expressed p53 by itself was not activated, we hypothesized an inhibitory role for E6. Results: Majority of reports proposes E6 mediated degradation of p53 as a possible reason for its inactivation. However, results presented here for the first time demonstrate that overexpressed p53 is not directly associated with E6 and therefore free, yet it is not functionally active in HPV positive cells. Also, the stability of overexpressed p53 does not seem to be an issue because inhibition of proteasomal degradation did not increase the half-life of overexpressed p53, which is more than endogenous p53. However...

‣ Estudo da relação entre a atividade anti-tumoral in vitro do ácido úsnico e a ativação da via metabólica p53

Mayer, Margareth; Stela Santos Magalhães, Nereide (Orientador)
Fonte: Universidade Federal de Pernambuco Publicador: Universidade Federal de Pernambuco
Tipo: Outros
Português
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36.852231%
O ácido úsnico é um metabólito de líquen que apresenta uma grande variedade de atividades biológicas, dentre as quais, citotoxidade frente a células oriundas de tumores malignos humanos. Apesar da existência de revisões recentes sobre a atividade citotóxica do ácido úsnico, o mecanismo de ação desta droga ainda não foi completamente elucidado. Não existe na literatura referência ao envolvimento do gene supressor de tumor p53 com os efeitos do ácido úsnico. Na sua forma normal, a proteína p53 atua em resposta a diferentes estresses celulares levando à transcrição de genes que induzem a retenção do ciclo celular ou apoptose. Entre as formas de atuação do p53 está a repressão de genes que codificam proteínas associadas à polimerização e estabilização de microtúbulos. Estas funções são perdidas quando ocorrem mutações em sua via metabólica, o que acontece em mais de 50% dos tumores cancerosos humanos. O objetivo deste trabalho foi investigar se o mecanismo da ação anticancerígena do ácido úsnico envolve a ativação da via metabólica p53. Para estudos da sensibilidade de linhagens cancerígenas ao ácido úsnico, foram realizados ensaios pelo método colorimétrico do MTT [3-(4...

‣ Expressão imuno-histoquimica da cicloxigenase-2 e p53 em cancinoma epidermóide oral

Goulart Filho, João Augusto Vianna
Fonte: Universidade Federal do Rio Grande do Norte; BR; UFRN; Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral; Odontologia Publicador: Universidade Federal do Rio Grande do Norte; BR; UFRN; Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral; Odontologia
Tipo: Dissertação Formato: application/pdf
Português
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36.84673%
Squamous cell carcinoma is the most common malignant neoplasm in the oral cavity, accounting for more than 90% of all malignancies in this location. Cyclooxygenases (COX s) are key enzymes on arachidonic acid metabolism and prostaglandin synthesis, being expressed basically in two forms: the constitutive (COX-1) and the inducible (COX-2). Increased levels on the expression of COX-2 have been implicated in the pathogenesis tumor progression of various forms of human cancer, including oral squamous cell carcinoma, some of what suggesting a possible interaction between COX-2 and the protein expressed by the tumor suppressor gene p53, mutated in more than 50% of all human cancers. The mean of the present research consisted in analyze the correlation between the expression of COX-2 and p53, at the protein level, as well as evaluate the difference on the expression of these two proteins with the histological grading of malignancy. 34 cases of oral squamous cell carcinoma were selected and graded according to the histological grading system proposed by Bryne (1998) and the labeling indexes (LI s) for COX-2 and p53 evaluated using immunohistochemistry method. The results revealed that COX-2 was expressed in increased levels in most of the specimens...

‣ UNDERSTANDING THE RELATIONSHIP BETWEEN ONCOLYTIC AD5 DELETED E1b55KDA LYTIC INFECTION AND P53 IN MAMMALIAN CELLS

Abbas, Basma
Fonte: Brock University Publicador: Brock University
Tipo: Electronic Thesis or Dissertation
Português
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36.857239%
Adenoviruses are the most commonly used in the development of oncolytic therapy. Oncolytic adenoviruses are genetically modified to selectivity replicate in and kill tumor cells. The p53 molecule is a tumor suppressor protein that responds to viral infection through the activation of apoptosis, which is inhibited by adenovirus E1B55kDa protein leading to progressive viral lytic cycle. The non-specificity of replication has limited the use of wild type adenovirus in cancer therapy. This issue was resolved by using an E1b deleted Ad that can only replicate in cells with a deficiency in the p53 protein, a common feature of most cancer cells. Although demonstrating a moderate success rate, E1b55kDa deleted Ad has not been approved as a standard therapy for all cancer types. Several studies have revealed that E1b deleted Ad replication was independent of p53 status in the cell, as the virus replicated better in some p53 deficient cancers more than others. However, this mechanism has not been investigated deeply. Therefore, the objective of this study is to understand the relationship between p53 status, levels and functional activity, and oncolytic Ad5dlE1b55kDa replication efficiency. Firstly, five transient p53 expression vectors that contain different regulatory elements were engineered and then evaluated in H1299...

‣ Multidrug Resistance-Proteine in humanen malignen Gliomen. Expression, funktionelle Aktivität und Regulation durch p53; Multidrug resistance proteins in human malignant gliomas. Expression, functional activity and modulation by p53

Bähr, Roy Oliver
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
Português
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36.861814%
Die molekularen Mechanismen der Resistenz maligner Gliome gegenüber Chemotherapie sind nicht geklärt. Bisher wurde kein Parameter gefunden, der die Subgruppe an Patienten identifiziert, die von der Chemotherapie profitieren. Trotz vieler Jahre der Forschung zur Bedeutung des MDR-Mechanismus bei der Therapieresistenz maligner Hirntumoren ist diese Frage nur ungenügend beantwortet. Die vorliegende Arbeit liefert eine systematische Analyse des MDR-Phänomens in einer großen repräsentativen Gruppe humaner maligner Gliomzellinien. Die Expression von mdr-1/P-gp und mrp-1/MRP1 wurde auf mRNA- und Proteinebene mitttels RT-PCR und Durchflußzytometrie und auf funktioneller Ebene mittels Fluoreszenz-Transport untersucht. Außerdem wurde mittels P-gp/MRP-Inhibitoren die Möglichkeit untersucht, in vitro die Chemosensitivität maligner Gliomzellen zu verstärken. Es hat sich gezeigt, dass die meisten Gliomzellinien entweder über P-gp- oder MRP-Aktivität oder beides verfügen und auf die Hemmung der P-gp/MRP-Aktivität mit erhöhter Sensitivität für spezifische Zytostatika reagieren. Das Spektrum der Zytostatika, deren Wirkung durch P-gp- oder MRP-Inhibitoren potenziert wird, bestätigte frühere Arbeiten an nicht-glialen Zellen. Frühere Untersuchungen...

‣ The transcription factor p53 contributes to the regulation of neurogenesis and oligodendrogenesis in embryonic neural progenitor cells by fine-tuning intracellular ROS levels; Der Transkriptionfaktor p53 reguliert ROS-Homöostase, und dadurch Neurogenese und Oligodendrogenese, in embryonalen neuronalen Stammzellen

Forsberg, Kirsi
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
Português
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36.892402%
The transcription factor p53 has recognized roles in cell cycle arrest, apoptosis, DNA damage response and cellular redox regulation. In situ hybridization has demonstrated high expression level of p53 mRNA in all embryonic mouse tissues up to the embryonic day 10.5, after which p53 expression becomes more restricted being profound only in the germinal zones of the developing brain, such as in the ventricular (VZ) and sub-ventricular zone (SVZ) and in the ganglionic eminence (GE) of the developing brain. Nevertheless, in spite of the fact that 16-24% of p53-/- mouse embryos die from defective neural tube closure in the midbrain-hindbrain boundary, which suggests a role for p53 in brain development, the conventional view is that p53 is dispensable during CNS development. In this work I have set out to explore explanations for p53 expression in the germinal zones of the embryonic telencephalon. Since a recent work attributed a regulatory function to reactive oxygen species (ROS) in the normal homeostasis of neural stem cells (NSC) and since some of the target genes of p53 possess antioxidant properties, I set out in this dissertation work to explore the hypothesis that p53 regulates the abundance of intracellular ROS in NSCs and thereby their proliferation/differentiation decisions in the embryonic and postnatal germinal zones. To study this...

‣ Molekularer Mechanismus der Stickstoffmonoxid-vermittelten Akkumulation des Tumorsuppressors p53; Nitic oxide-evoked accumulation of the tumorsuppressor p53 - molecular mechanism

Schneiderhan-Marra, Nicole
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
Português
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36.898281%
p53 und NO sind zwei Moleküle mit großer Bedeutung für den menschlichen Organismus. Beide beeinflussen den Zellzyklus und sind entweder Auslöser (NO) oder Vermittler der Apoptose. Seit Beginn der 90er Jahre ist bekannt, dass der Tumorsuppressor p53 unter Einfluss von NO akkumuliert. Dabei spielt es keine Rolle, ob NO exogen über NO-Donoren oder durch Stimulation endogener NO-Synthasen zugeführt wird. In der vorliegenden Arbeit wurde der molekulare Mechanismus der NO-vermittelten Akkumulation von p53 näher untersucht. Im Fokus der Studien stand die Degradation des Tumorsuppressors durch das Ubiquitin-Proteasom-System sowie dessen nukleär-cytoplasmatischer Transport. Es ist bekannt, dass p53 vorrangig über das Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut wird. Dabei ist die Interaktion von p53 mit der E3-Ligase Mdm2 für seine Ubiquitinierung unerlässlich. Durch Co-Immunopräzipitationsversuche konnte gezeigt werden, dass p53 auch nach NO-Stimulation noch mit Mdm2 wechselwirkt. Dies ist interessanterweise trotz Phosphorylierung von p53 an Serin 15 der Fall, und steht im Gegensatz zu Daten, die auf einen Abbruch der Interaktion zwischen p53 und Mdm2 nach Serin 15-Phosphorylierung hinweisen. Ein Einfluss auf die Ubiquitinierung von exogenem HA-p53 und auch endogenem p53...

‣ An investigation of mutant p53 function.

Noll, Jacqueline Elise
Fonte: Universidade de Adelaide Publicador: Universidade de Adelaide
Tipo: Tese de Doutorado
Publicado em //2011 Português
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36.87344%
The TP53 tumour suppressor gene is mutated in approximately 50% of all human cancers. The majority of these mutations are missense mutations resulting in the expression of a mutated form of the full-length p53 protein. This mutant protein exhibits a loss of tumour suppressive activity, dominant-negative activity to inactivate functional p53 and gain-of-function properties to drive tumour progression and metastasis. Investigation into mutant p53-mediated oncogenic pathways and the mechanisms through which they are controlled plays an integral role in identifying new therapeutic targets for a range of mutant p53-expressing tumours. To model the initial events that occur in cancer following sporadic p53 mutation, an isogenic panel of cell lines was established in the p53 null, H1299 lung cancer cell line, expressing wild-type or various p53 hotspot mutants under the control of an inducible promoter. These cell lines were harnessed to investigate a range of wildtype and mutant p53 functions. The induced wild-type p53 protein is demonstrated to be transcriptionally and biologically active, and its function can be further mediated by DNA damaging agents or expression of regulatory proteins. Conversely, induced mutant p53 exhibits a loss of the majority of the normal wild-type transcriptional activity while mediating gain-of-function...

‣ Étude de l’activité des présumés IRES de l’ARN messager de p53

Cadar, Alexandra Elena
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
Português
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36.84673%
Le facteur de transcription p53 joue un rôle crucial dans la suppression de tumeurs et dans la sénescence cellulaire. Selon la littérature, l’ARN messager de p53 contient deux sites d’entrée interne des ribosomes (IRES), un dans la région 5’ non-traduite et l’autre au début de la région codante. L’utilisation de ces IRES devrait activer la synthèse de p53 en conditions de stress, comme dans la sénescence. Notre but était d’identifier les éléments-clés qui contrôlent l’activité des IRES de p53 et d’étudier leur comportement dans la sénescence. Nous avons construit des vecteurs bicistroniques à deux luciférases contenant le gène de la Renilla (Rluc), traduit via le mécanisme classique coiffe-dépendant, une région intercistronique, contenant une des séquences IRES de p53, et le gène de la luciole (Fluc), dont la traduction dépend de cet IRES. L’activité IRES a été évaluée par le rapport des activités Fluc/Rluc dans des extraits cellulaires de HEK293T et de fibroblastes primaires humains. Nous avons inséré une structure précédant l’IRES évitant qu’une translecture ou une réinitiation de la traduction puisse conduire à la synthèse de Fluc. Nous avons vérifié l’absence de promoteur cryptique dans les IRES et nous avons construit des vecteurs contenant la séquence complémentaire inversée (SERI) des IRES. Nous avons observé que l’efficacité de traduction via les IRES de p53 ou les séquences SERI est semblable. De plus...

‣ Étude du mécanisme de régulation de la sénescence et de p53 par la protéine SOCS1

Calabrese, Viviane
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
Português
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36.898281%
Les mécanismes cellulaires anti-prolifératifs, lesquels comprennent l’apoptose, aussi appelée la mort cellulaire programmée, l’arrêt transitoire du cycle cellulaire et la sénescence, permettent à la cellule de prévenir, en réponse à différents stress, l’accumulation de mutations pouvant conduire à une prolifération incontrôlée et, éventuellement, au développement d’une tumeur. La régulation de ces différents mécanismes requiert l’activation de protéines appelées des suppresseurs de tumeur, dont le principal est p53. p53 est un facteur de transcription dont la stabilisation et l’activation conduit à une hausse de l’expression de gènes directement impliqués dans l’arrêt de la prolifération. Au cours des dernières années, l’ensemble des travaux sur p53 ont permis de mettre en évidence la complexité de sa fonction, de même que la multitude de voies de signalisation et de protéines avec lesquelles il coopère pour maintenir l’intégrité du génome. De ce fait, l’étude des mécanismes d’activation de p53 est de mise pour la compréhension de sa régulation et, éventuellement, pour la prévention et l’élaboration de nouvelles stratégies de traitement contre le cancer. L’objet de cette thèse est la mise en évidence d’un mécanisme d’activation de p53 et de la sénescence par la protéine SOCS1...

‣ Subtipos clínico-patológicos de carcinoma de mama e sua relação com a expressão da COX2 e da p53 = : Clinico-pathological subtypes of breast cancer related to COX2 and p53; Clinico-pathological subtypes of breast cancer related to COX2 and p53

Kátia Piton Serra
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 23/05/2014 Português
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36.869873%
Introdução: Na última década, doferentes subtipos moleculares de cancer de mama foram propostos. A classificação clinic-patológicas dos subtipos vem comprovando ser estratégica para predizer sobrevida e resposta ao tratamento. Modificação recente da classificação considera a avaliação semiquantitativa da expressão dos RP no curso clínico e resposta ao tratamento. Embora exista associação apreciável com o prognóstico e indicação de terapia citotóxica e endócrina, os subtipos parecem falhar em explicar completamente o comçortamento da doença e a resposta ao tratamento. Moléculas como as da família das cicloxigenases (COX), composta por três entidades (COX 1, 2 e 3) vem demonstrando associação com a carcinogênese mamária, e a análise da expressão da p53 nos tumores de mama pode também oferecer informações adicionais para determinação do prognóstico. Objetivos: Foi avaliada a associação entre os subtipos clinic-patológicos do cancer de mama com o prognóstico e fatores preditivos em uma relativamente grande casuística de pacientes Brasileiras com câncer de mama, que foram acompanhadas por cerca de quatro anos. Foram discutidas as vantagens e possíveis ressalvas relacionadas à nova classificação. Também foi mensurada a expressão da COX2 e da p53 em relação aos subtipos clínico-patológicos e avaliada se a expressão destas molécular poderia explicar a variabilidade no prognóstico ainda encontrada entre os subtipos clínico-patológicos do câncer de mama. Metodologia: Um total de 183 amostras de cancer de mama foram obtidas de mulheres tratadas no Hospital da Mulher da Universidade Estadual de Campinas...

‣ Mechanisms by which p53 Regulates Radiation-induced Carcinogenesis and Myocardial Injury

Lee, Chang-Lung
Fonte: Universidade Duke Publicador: Universidade Duke
Tipo: Dissertação
Publicado em //2012 Português
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36.894478%

Radiation therapy can cause acute toxicity and long-term side effects in normal tissues. Because part of the acute toxicity of radiation is due to p53-mediated apoptosis, blocking p53 during irradiation can protect some normal tissues from acute radiation injury and might improve the therapeutic ratio of radiation therapy. However, the mechanisms by which p53 regulates late effects of radiation are not well understood. Here, I utilized genetically engineered mouse models to dissect the role of p53 in regulating two of the most clinically significant late effects of radiation: radiation-induced carcinogenesis and radiation-induced myocardial injury.

It has been well characterized that mice with one allele of p53 permanently deleted are sensitized to radiation-induced cancer. Therefore, temporary inhibition of blocking p53 during irradiation could promote malignant transformation. Experiments with mice lacking functional p53 in which p53 protein can be temporarily restored during total-body irradiation (TBI) suggest that the radiation-induced p53 response does not contribute to p53-mediated tumor suppression. Here, I performed reciprocal experiments and temporarily turned p53 off during TBI using transgenic mice with reversible RNA interference against p53. I found that temporary knockdown of p53 during TBI not only ameliorated acute hematopoietic toxicity...

‣ P53 and Rb tumor suppressor gene alterations in gastric cancer; Alterações dos genes supressores tumorais p53 e Rb no câncer gástrico

Mattar, Rejane; Nonogaki, Suely; Silva, Cleonice; Alves, Venancio; Gama-Rodrigues, Joaquim J.
Fonte: Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina Publicador: Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina
Tipo: info:eu-repo/semantics/article; info:eu-repo/semantics/publishedVersion; ; ; ; ; Formato: application/pdf
Publicado em 01/01/2004 Português
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A inativação de genes supressores tumorais tem sido freqüentemente observada na carcinogênese gástrica. O nosso objetivo foi estudar o envolvimento dos genes p53, APC, DCC e Rb no câncer gástrico. MÉTODO: Vinte e dois casos de câncer gástrico foram estudados por PCR-LOH (reação de polimerase em cadeia- perda de alelo heterozigoto) dos genes p53, APC, DCC e Rb; e por PCR-SSCP (reação de polimerase em cadeia- polimorfismo de conformação de cadeia única) dos exons 5-6 e exons 7-8 do gene p53, empregando 35S-dATP e expressão de p53 por imunoperoxidase com monoclonal anti-p53. RESULTADOS E DISCUSSÃO: Perda de alelo heterozigoto não foi detectada nos genes estudados; deleção homozigótica foi observada no gene Rb em 23% (3/13) dos casos de câncer gástrico do tipo intestinal. Desvio de motilidade de banda nos exons 5-6 e/ou exons 7-8, indicando mutação do gene p53 foi encontrada em 18 casos (81.8%). A expressão de p53 foi positiva nas células de câncer gástrico em 14 casos (63.6%). A mucosa gástrica normal não corou com anti-p53, portanto, a reatividade imune deve representar formas mutantes. A correlação de desvio de motilidade de banda e expressão imune de p53 não foi significante (p=0.90). Não houve correlação entre as alterações genéticas e a extensão da doença. CONCLUSÃO: A inativação dos genes p53 e Rb tem papel na carcinogênese gástrica no nosso meio. A perda do gene Rb observada apenas no câncer gástrico do tipo intestinal deve ser avaliada posteriormente em associação com infecção pelo Helicobacter pylori. O gene p53 estava afetado em ambos os tipos histopatológicos.; Inactivation of tumor suppressor genes has been frequently observed in gastric carcinogenesis. Our purpose was to study the involvement of p53...